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日前
，#科学家研发出男性避孕药#登上微博热搜
，引发了超3亿阅读
。来自美国威尔康奈尔医学院的科学家发现了一款有前景的药物
。在小鼠试验中
，它使精子暂时“麻痹”了两个小时
，并在24小时后逆转
，重新恢复生育功能
。

“终于不用只让女性吃药”“希望尽快大规模上市”.......一位网友还评论道
，“21世纪了
，才发明出男生可以吃的（避孕）药
。”可即便这款药被誉为“游戏规则的改变者”
，在被批准用于人类之前
，它依旧还有很长的路要走
。

事实上
，找到有前景的男性避孕药从来不是难事
。半个多世纪以来
，有多款男性避孕药接连进入动物试验或人体临床试验
，有不少也被证明效果优异
。但它们都在研发过程中遭遇了一定的阻碍——有些是因为观察到了不良反应
，而实际上
，这些反应
，对于那些使用避孕药的女性来说并不新鲜
。

男女生殖系统的差异、性别平等的发展
，推动着资本对市场的判断、效益的考量
，我们离一款可及且能被接受的男性避孕药到底还有多远
？

“按需服用”的男性避孕药

开发男性避孕药的困难
，首先源自于生物学
。相比于女性每个月只释放一颗卵子
，健康男性每毫升精液中精子量最高可达上亿个
。

此前
，有两款激素类药物完成了I期临床
，它们被认为能有效抑制精子数量至“可避孕”状态
。但由于精子半衰期约为3个月
，在获得可靠的避孕效果前
，要提前每天用药持续数月
，这已经“劝退”了绝大部分男性
。

这也是最新的这款药物虽处于动物试验阶段
，却已经引起轰动的原因
。研究人员发现
，像避孕套一样
，一种名为TDI-11861的sAC 抑制剂或可实现随时“按需使用”
。

sAC（可溶性腺苷酸环化酶）是一种重要的信号蛋白
，它在射精后活性增加
，随之引发的一系列生物学变化
，是精子获得受精能力的先决条件
。科学家曾发现
，通过基因工程技术敲除sAC基因的小鼠是不育的
，同时
，发生sAC基因突变的男性也会患上不育症
，但没有其他健康问题
。

既然瞄准了sAC
，研究人员希望实现的是“急性 sAC 抑制”
，即快速起效
，一定时间后自行恢复
，“这样就可以让男性对自己的生育能力做出日常决定
。”威尔康奈尔医学院博士后研究员Melanie Balbach指出
。

具体地
，研究人员在试验中发现
，仅单剂量的TDI-11861就能让小鼠的精子“麻痹”2.5小时
，在注射TDI-11861后0.5至2.5小时内
，雄性小鼠共进行了52 次不同的交配尝试
，均未使雌性小鼠怀孕
。相比之下
，对照组中三分之一的雄性小鼠使得配偶受孕
。

“它们在 30 分钟到1小时内就能起效
。”Melanie Balbach博士称
。此后
，随者时间推移
，TDI-11861的避孕效果快速下降
，24小时后试验组小鼠均恢复了正常的生育功能
，并在几天后产下了幼崽
。这些
，都是目前其他实验性激素或非激素男性避孕药无法实现的
。

研究团队称
，希望能在不同的临床前模型中重复试验结果
，并不断优化药物
，使其更适合人类使用
。“这些实验将奠定基础
，最终在人体内测试其对健康男性精子活力的影响
。”

男性避孕药
，一个迟迟不来的承诺

“目前有效的避孕方式不少
，但作用于男性的选择有限
。”加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院药学系教授王春兰（Christina Chung-Lun Wang
，音译）告诉“医学界”
，她长期致力于男性避孕药的开发
。

“体外射精失败率高达20%
。避孕套因使用认知和方式等人为因素
，失败率达13%
。而输精管切除术尽管失败率低于1%
，但需要进行微创手术且不可逆
。”王春兰说
。

根据2022年3月联合国人口基金会发布的一份新报告
，全球每年总计1.21亿次怀孕中
，近一半是意外怀孕
。这些女性将接受一系列具有潜在健康风险的医疗手段来终止妊娠
，又或者
，她们在计划之外生下孩子
，人生轨迹从此发生改变
。

事实上
，早在上世纪50年代
，人类就已经发现了有前景的男性避孕候选药物
。在美国一项抗寄生虫药物的研究中
，一款名为WIN18446（维甲酸抑制剂）的药物无法杀死寄生虫
，却抑制了精子的形成
。在人身上进行试验时同样发现
，精子数量直线下降
，几乎没有副作用
，并且一旦停药就完全可逆
。

就在人们都认为首款男性避孕药诞生在即时
，一名试验者却在饮酒后死亡
，研究也就此中断
，很多年后学界才发现
，就像“头孢配酒”一样
，WIN18446会引起双硫仑反应
。但几乎同一时期
，1960年人类首款女性避孕药获批上市
。它也进行了一项有争议的试验
，包括只有1500 名女性参与
，一半人退出
，三人死亡
。

1970年后
，科学界陆续重启了男性避孕药研究
，如今多集中在激素疗法
。王春兰也是从那时起致力于开发男性避孕的方法
，但她告诉“医学界”
，上世纪80年代至今
，这些研究在全世界的进展依旧缓慢
。

2002年
，一项对4大洲9个国家9000多名男性的调查显示
，55%的人愿意尝试新型男性节育方法
。在对避孕套不满意的人群中
，87%的人对男性避孕新方法感兴趣
。而2017年一项针对1500名18-44岁男性的调查显示
，超过80%的受访者认同
，自己对节育负有共同或唯一责任
。

但男人的承诺显然不足以打动审评机构和各类资本
。王春兰表示
，制药公司对男性避孕方法不感兴趣
。也正因如此
，“相关研究主要依赖于世卫组织、学术医疗中心以及政府支持
，这些机构不像制药公司那样
，拥有完善的药品研发模式和人员支持
，也难以持续、大量投入资金
。”

制药公司“冷漠”背后的原因纷繁复杂
，包括较大的生物学研发难度、不确定的真实市场需求
，回报和投入不匹配等
。此前
，全球有多家制药巨头宣布放弃男性避孕药管线
，转而投入获益更大的心血管、肿瘤等领域
。2012年
，荷兰制药公司Organon就提出将进行男性激素避孕药研发
，却遭到董事会拒绝
，最终研究因资金短缺
，被迫停止
。

归结原因
，虽然避孕是刚需
，但鉴于女性是主要避孕方
，男性主导的避孕市场发展潜力有限
。此外
，妊娠相关的风险在医学上也被认为专属于女性
。

有数据指出
，美国每年约有5万名妇女患上“严重的孕产妇疾病”
，在全球范围内
，每年约有 295000名妇女在分娩期间和分娩后死亡
。因而
，出于获益风险比考虑
，尽管女性口服避孕药存在一系列副作用
，仍旧顺利上市
。

但男性则完全不同
，由于不面临任何的妊娠、分娩医疗风险
，市场对男性避孕药副作用的容忍度几乎为零
。《科学》杂志曾指出
，试图寻找100%安全的男性避孕药
，可能是这类药物研发进展缓慢的因素之一
。

2016年
，曾有一款极具前途的激素类药物在试验中达到了预期避孕效果
，但因为报告了抑郁、情绪波动、性欲增加和痤疮等副作用
，试验被提前终止
。这在当时引起了强烈的公众抗议
，许多人指出
，这些副作用对女性甚至不算“新闻”
。

男性自身害怕使用
，女性伴侣也充满了疑虑
。英国安格利亚鲁斯金大学曾对134位女性做过调查
。约一半的被调查者愿意让男性伴侣服用避孕药
。但有70人称
，担心男性伴侣会漏服药物
。“结果
，意外怀孕的后果还是得女性承担
。”

美国华盛顿大学男性生殖研究专家John Amory在接受《药学杂志》采访时称
，“我们推测首款男性避孕药将在未来5至10年内上市
，已经推测了30年
。”

离男性避孕药上市还有多远

值得庆幸的是
，在重重阻力的背后
，仍有不少科学家执着在这一领域
，近年来也传出了不少关于男性避孕药的好消息
。

John Amory教授没有忘记WIN18446
，他首先发现了WIN18446是通过阻断乙醛脱氢酶
，从而抑制了睾丸的视黄酸形成——它是精子形成的必须条件
。相关研究在2013年发表于期刊Wiley Online Library
。在发现这一原理十多年后
，John Amory教授和团队一直专注于开发一种新药
。

“新的安全、可逆和可负担的避孕方式
，能帮助男性更多参与避孕责任
，降低意外妊娠率
。”王春兰告诉“医学界”
，“现在或是推动男性避孕药研发的好时候
。”截至2022年8月4日
，据Pharmaceutical Technology报道
，有10款男性避孕药正在研发中
，其中两种已进入了Ⅱ期临床试验阶段
。

王春兰告诉“医学界”
，目前关于男性避孕药的研究主要分为两个方向
，激素类和非激素类
。“激素类男性避孕方法率先上市的可能性最大
，尤其是凝胶剂型
。”王春兰称
，这类药物主要含有雄激素和孕激素
，难点之一在于
，要准确地平衡睾丸激素水平
，使其不会高到能产生精子
，又不会低到影响男性身体其他功能
。

王春兰团队在研究中发现
，美国等多国有一款已上市的孕激素凝胶
，在和睾酮（T）联合使用时
，能产生理想的避孕效果
，且没有严重不良反应
。该组合凝胶被称为NES/T
，如今已进入Ⅱ期临床试验
，在全球4大洲招募400多对夫妇
。

β-MNTDC和DMAU是王春兰参与研发的另外两款候选药物
，同样具有雄激素和孕激素的双重作用
。2022年
，美国内分泌学会年会介绍了两款药的Ⅰ期临床结果——无严重不良事件
，推断两款药物都能有效抑制精子生成
，避孕效果或与女性口服避孕药相当
。目前
，11-β-MNTDC进入了Ⅱa期试验的受试者招募阶段
。

而离上市最近的
，是印度科学家开发的RISUG人工凝胶注射剂
，即向男性输精管注射一种共聚物
，避孕成功率为97.3%
，一次注射后有效期13年
，若要恢复生育功能
，使用溶剂清洗凝胶即可
。

遗憾的是
，在2019年提交上市申请后
，是否获批至今仍无进展
。“这是世界上首款男性避孕药
，审批要格外谨慎
，得保证该药物不会有任何质量问题
。”印度药品管理总局局长V.G.Somani表示
。还有分析还指出
，没有看到关于人体内RISUG可逆性的数据报告
。

在我国
，男性避孕药最大的研究突破
，来自于广东省计划生育科学技术研究所等联合团队的“雷公藤内酯酮”研究
。2021年
，团队发现从中草药雷公藤中纯化、提取天然化合物雷公藤内酯酮
，在雄鼠、雄性食蟹猴体内展现出可逆的避孕效果
，相关成果当年3月发表于《自然·通讯》
，该文和同期的媒体报道都称
，成果会很快引起市场反应
，以雷公藤内酯酮为主原料的男性避孕药或在不久的将来走向市场
。

“人们已经准备好采取新型避孕方法
，学术界、政府、非营利组织和制药企业应该展开合作
。”王春兰强调
。

但可预计的是
，重重关卡依旧会挡在男性避孕药的研发道路上
。John Amory教授遭遇了数次资金中断
，RISUG的设计者Sujoy Guha教授为了研发
，卖掉了自己的公寓
。“（中国）这个方面鲜有人关注
，国家不会在这方面投入
。”国内多名临床一线医生对“医学界”表示
。

“首个男性避孕药的开发之路将是最艰难的
。”美国国家儿童健康与人类发展研究所Diana L. Blithe教授曾表示
，“当第一种药物问世
，并且企业看到它是一种可行的、有利可图的产品
，才会在下一种药物上投入更多的精力
。”

对于sAC抑制剂来说也是如此
。近20年前
，学界就意识到sAC在精子激活中起着至关重要的作用
，但制药公司的兴趣却一直在减弱
，直到TDI-11861及其系列研究的问世
，这一希望被重新点燃
。

今年年初
，TDI-11861研发团队成立了一家名为Sacyl Pharmaceuticals的制药公司
，以帮助持续推进该研究
。威尔康奈尔医学院药理学教授Lonny Levin最近指出
，“我希望有一天走进药店
，能听到一个男人说
，我想要‘男性药丸’
。”

指导专家

王春兰（Christina Chung-Lun Wang
，音译） 加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院药学系教授

参考文献
：


1:On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36119-6#Tab1

2:On-Demand Male Contraceptive Shows Promise in Preclinical Study

https://news.weill.cornell.edu/news/2023/02/on-demand-male-contraceptive-shows-promise-in-preclinical-study

3:Overcoming the challenges in developing male contraceptives

https://pharmaceutical-journal.com/article/feature/overcoming-the-challenges-in-developing-male-contraceptives

4:La píldora masculina, una promesa que nunca llega

https://www.bbvaopenmind.com/ciencia/apuntes-cientificos/pildora-masculina-nunca-llega/

5:Quick-acting male birth control drug shows promise in the lab

https://www.washingtonpost.com/science/2023/02/14/male-birth-control-drug-study/

6:Why there’s still no new birth control for men

https://www.washingtonpost.com/wellness/2022/04/14/male-birth-control-pill-gel/

7:Men can't handle side effects from hormonal birth control that women deal with every day

https://www.salon.com/2016/10/31/men-cant-handle-side-effects-from-hormonal-birth-control-that-women-deal-with-every-day/

8:‘Staggering number’ of unintended pregnancies reveals failure to uphold women’s rights

https://news.un.org/en/story/2022/03/1115062

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来源
：
医学界

责编
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田栋梁

编辑
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赵 静

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网友看法

1、网友小和尚念经是有口无心
：
要想人囗增长避孕药应从市场上消失
，堕胎违法坐牢、(或按须分配如有三孩四孩的人)老子就不信他(她)们在寻欢作乐之后不会留下点什么[呲牙][呲牙][呲牙]

2、网友小事印象
：
男性不育综合症

3、网友宝宝的世界你不懂系列
：
一边拼命鼓励生育
，一边拼命研发避孕药
，这就是矛与盾吗
？

4、网友熊猫还是胖的好看
：
小白鼠实验—人体实验—市场检测
。你要不要算算这得多长时间才能铺货
？

5、网友天佑吉流永进
：
在人口急剧下降的时代下
，国家应该禁止所有避孕药品
，避孕手术
，堕胎药
，人流手术
，可以大大提高人口增长率！

6、网友今生有你